ADC作为医治药物开发的进一步应战触及可归因于ADC产品成分的毒性，大多散布在在有效载荷的毒性。

　　无疑，曩昔几年，ADC药物获得了史无前例的打破，十多款药物谋福患者。可是ADC药物的逐渐开展，仍然面对许多问题。

　　耐药，或许是咱们不想看到，但又不得不面对的问题。多个机制参加ADC耐药。

　　在一组HER2+细胞系中，T-DM1与CAV1共定位与对药物的反响下降相关，提示CAV1介导的T-DM1内吞效果或许猜测反响。在那些在CAV1囊泡中堆集ADC的细胞中，溶酶体共定位显着下降，标明T-DM1向溶酶体的传递功率低下。对antimelanotransferrin ADC (L49-valine-citrulline-MMAF)灵敏的细胞系，ADC和溶酶体共定位，而在耐药的细胞系，ADC与CAV1共定位。

　　ADCs需求抵达溶酶体，在那里细胞毒性药物经过化学或酶的裂解而开释。在长时间露出于T-DM1耐药的细胞中，观察到T-DM1在溶酶体集合。

　　在这些细胞中，药物抵达了溶酶体腔室，但其蛋白水解活性低于灵敏细胞。这种缺点是由于溶酶体pH的添加，这反过来按捺了溶酶体蛋白水解酶。理论上，一切需求溶酶体酸性蛋白酶降解的ADC，都或许露出于这种耐药机制中。

　　溶酶体中未消化分子堆积为特征的溶酶体贮积症，支撑了溶酶体功用紊乱或许会影响患者ADC分化代谢的或许性。具有valine-citrulline连接子的ADC有多种途径来产生活性分化代谢物，而cathepsinB对其加工是不行或缺的。另一种机制与细胞毒性物质从溶酶体向细胞质的运送有关。这与带有不行裂解连接子的ADC中具有特其他相关性，其间分化代谢开释了氨基酸残基-连接子-细胞毒性剂。溶酶体膜对这些分化代谢物不浸透，需求运送机制将它们从溶酶体腔移动到细胞质，比方依靠溶酶体膜蛋白SLC46A3。

　　化疗耐药性的一个常见机制是经过ATP结合(ABC)转运体，从细胞质中消除该药物。这些药物外排泵也或许有助于对ADCs的耐药性，由于许多细胞毒性药物是ABC转运体的底物。临床数据标明，MDR1的活性与患者不良预后显着相关。现已观察到，与无反响者比较，经过PgP荧光底物的外排来评价，对Gemtuzumab ozogamicin有反响者的AML母细胞的MDR1活性显着较低。Inotuzumab ozogamicin(IO）也得到了相似的成果。根据auristatin相似物的ADC，如brentuximab vedotin，也能够在缓慢医治后挑选MDR1表达的细胞群，这在HL细胞系和复发或耐药患者样本中观察到。MDR1是valine-citrulline-MMAE ADC药物耐药的首要驱动要素。

　　ADC耐药性的一个潜在机制或许是细胞毒性药物的细胞靶点骤变。可是，现在还没有报导过带有微管蛋白、拓扑异构酶I或RNA聚合酶II骤变的ADC耐药模型。

　　最近提出的T-DM1耐药机制与药物对cyclinB的影响有关，cyclinB是一种参加G2-M过渡的细胞周期蛋白。在对T-DM1灵敏的HER2+乳腺癌细胞中，该药物会导致cyclinB的添加，而在对T-DM1耐药的细胞中，没有观察到这种添加。在18例HER2+乳腺癌行列中，T-DM1的抗肿瘤效果与cyclinB的堆集平行。因而cyclinB的诱导可用作T-DM1的灵敏性的生物标志物。

　　许多ADCs临床评价过程中面对的一个意外的应战，无法证明比对照组更好。如MM-302（Merrimack Pharmaceuticals开发）。MM-302是一种结合脂质体阿霉素的抗HER2单克隆抗体偶联药物。II期HERMIONE(NCT02213744)旨在确认联合曲妥珠单抗医治，与吉西他滨、卡培他滨或长春瑞滨规范化疗比较，关于HER2阳性部分晚期转移性乳腺癌的好处。可是成果并未显现较对照组有显着好处，而中止。另一个相似报导是艾伯维的rovalpituzumab tesirine (Rova-T),靶向与癌症干细胞相关的DLL3。Rova-T由一个IgG1抗DLL3单抗经过缬氨酸二肽连接子偶联到两个PBD，医治小细胞肺癌，DLL3在80%的在正常组织上没有表达，小细胞肺癌患者中过表达。1期成果令人鼓舞，18%ORR（一切评价患者）和38%ORR（高DLL3表达患者）(NCT01901653)，但由于II期TRINITY实验(NCT02674568)的成果，人们提出了对安全性和有效性的忧虑，其间未到达首要结尾，并报告了高毒性，最常见是胸腔积液，这被认为是与PBD二聚体相关的毒性。终究，III期实验TAHOE(NCT03061812)和MERU(NCT03033511)对照组缺少生计获益，导致艾伯维彻底中止开发。

　　应战三、Payloads毒性ADCs临床开发，绕不开的论题便是Payloads的毒性。

　　ADC作为医治药物开发的进一步应战触及可归因于ADC产品成分的毒性，大多散布在在有效载荷的毒性。例如，运用calicheamicin的有效载荷与肝损害和肝毒性的产生率的添加有关。具体来说，在临床实验和同意后运用gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg)，观察到静脉阻塞性疾病（窦性梗阻综合征）的产生和药物诱导的肝损害的添加，虽然削减剂量的尽力导致其在2017年再次同意。运用inotuzumab ozogamicin(besponsa)也观察到相似的状况.此外MMAE诱导的周围神经病变和中性粒细胞削减，这与那些经同意的带着MMAE有效载荷的ADC所列出的不良事情共同。

　　MMAF与眼部毒性相关，这被列为运用belantamab mafodotin防备事项。在同一类其他有效载荷之间观察到的临床毒性的差异，例如，MMAE和MMAF，或许标明晰连接子也有必定效果。一些带着DM1的ADCs，包含T-DM1和IMGN-901，已观察到中性粒细胞削减和胃肠道体系效应的产生率，一些运用T-DM1的患者呈现肝酶水平添加。中性粒细胞削减或许是带着拓扑异构酶I按捺剂的ADCs中常见的事情，如trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan，以及一些开发中的ADCs，如U3-1402带着PBD二聚体的ADCs，如Lonca-T和之前的Rova-T，能够观察到骨髓按捺、积液和炎症。

　　简评：ADCs商业化上取得了打破，可是临床上尤其是安全性和耐药性上，还存在许多应战。